Langzeitbehandlung eines Patienten mit Pemphigus foliaceus

Erschwert durch einen Diabetes Mellitus

04. April 2025 / Anja Lange

Einleitung

Pemphigus foliaceus ist eine Autoimmunerkrankung, bei der es zur Bildung von Autoantikörpern kommt, welche zum Verlust von Zell-zu-Zell-Verbindungen führen. Dabei kommt es zur Trennung der epidermalen Zellschichten. Die Folge ist die Bildung von Pusteln, Erosionen, Krusten, Schuppen und Alopezie. Betroffen sind Haut oder Schleimhaut. Pemphigus foliaceus kann spontan auftreten, ist aber auch assoziiert mit Medikamenten, Umweltfaktoren, Thymom und anderen Autoimmunerkrankungen beschrieben.

Vorbericht

Eine 13 Jahre alte männlich kastrierte Norwegische Waldkatze mit einer zweijährigen Vorgeschichte von rezidivierenden Krallenbettentzündungen verschiedener Zehen an der linken Vorderpfote wurde 2022 in der dermatologischen Sprechstunde vorstellig. Vorbehandelt wurde sie bereits mit verschiedenen Antibiosen (Amoxicillin/Clavulansäure, Cefovecin, Marbofloxacin) und Schmerzmittel (Robenacoxib) womit die Krallenbettentzündungen gut ausheilten. Jedoch blieb diese klinische Besserung bei der letzten Episode, bevor sie in der dermatologischen Sprechstunde vorgestellt wurde, aus. Deshalb entschied sich der behandelnde Tierarzt für einen Amputation der betroffenen Zehe. Diese wurde für eine histopathologische Untersuchung eingesendet, bei der eine neutrophile Dermatitis und Onychitis mit Krusten und akantholytischen Zellen diagnostiziert wurde. Zusätzlich zeigte die Katze Polyurie und Polydipsie. Deshalb wurde eine Blutuntersuchung eingeleitet, mit welcher ein Diabetes Mellitus diagnostiziert wurde. Sie erhielt von diesem Moment an zweimal täglich Insulin glargine (3 I.E.) und das Futter wurde auf eine Diabetikerdiät umgestellt. Da eine bakteriologische Untersuchung (BU) positiv auf Staphylococcus simulans war, wurde erneut eine systemische Behandlung mit Marbofloxacin durchgeführt bis zu einem negativen Ergebnis einer Kontroll-BU. Drei Wochen vor der Vorstellung in unserer dermatologischen Sprechstunde flammten die Symptome erneut auf und Amoxicillin/ Clavulansäure wurde erneut gestartet.

Insgesamt zwei Jahre nach der Erstvorstellung beim behandelnden Tierarzt wurde die Katze zur weiteren Abklärung in unserer Klinik vorstellig.

Befunde

Die Allgemeinuntersuchung ergab keine pathologischen Befunde. In der dermatologischen Untersuchung fielen gelb-bräunliche Krusten an der Innen- und Außenseite beider Ohrmuscheln auf, welche von Erythem umgeben waren. Bei der otoskopischen Untersuchung waren keine pathologischen Veränderungen festzustellen. Die Krallenfalz der zweite und dritte Zehe der linken Vordergliedmaße zeigten starkes Erythem und eine deutliche Schwellung. Bei leichtem Druck von beiden Seiten an den Zehen ließ sich käsig-gelbliches Material ausmassieren, wobei die Katze Schmerzäußerungen zeigte.

Die zytologische Untersuchung des Materials unter einer Kruste einer Ohrmuschel zeigte wenige neutrophile Granulozyten und Erythrozyten und vereinzelt akantholytische Zellen. Hingegen waren viele neutrophile Granulozyten und akantholytische Zellen im Material des Krallenfalzes mit wenigen extrazellulären Kokken zu finden.

Mit unseren Befunden und der Vorgeschichte inkl. der Befunde des behandelnden Tierarztes wurde die Diagnose Pemphigus foliaceus gestellt. Zusätzlich zum bereits diagnostizierten Diabetes mellitus wurde in einer weiteren Blutuntersuchung eine Pankreatitis festgestellt.

Therapie

In Zusammenarbeit mit der internistischen Abteilung wurde ein Therapieplan erstellt, der sowohl den Pemphigus foliaceus behandeln sollte, dabei aber den Diabetes mellitus und die Pankreatitis nicht verschlechtern. Eine lokale Therapie mit Polyhexanid BID, Tacrolimus BID und systemischem Cyclosporin (7mg/kg) SID wurde gestartet. Weiterhin erhielt der Patient 2x täglich Insulin glargine (3 I.E.), eine Diabetikerdiät und der Blutzucker wurde mit einem Glukometer regelmäßig gemessen und Blutzuckertagesprofile von den Internisten beurteilt.

Verlauf

Bei der ersten Wiedervorstellung nach sechs Wochen waren die Läsionen an beiden Ohrmuscheln komplett ausgeheilt. Die Krallenbetten waren weiterhin hochgradig entzündet und sekundär infiziert. Chlorhexidinshampoo für Fußbäder zweimal wöchentlich wurde zusätzlich gestartet. Nach weiteren vier Wochen zeigte sich auch an den Krallenbetten eine deutliche Besserung mit weniger Erythem, Infektion und einer reduzierten Zahl an akantholytischen Zellen. Leider zeigte sich nach weiteren vier Wochen keine weitere Verbesserung. In einer Publikation über eine Katze mit Pemphigus foliaceus wurde Pentoxifyllin als systemische Therapie angewendet und führte zum Erfolg [1]. Da wir in unserer Medikamentenauswahl eingeschränkt waren, aufgrund der Komorbiditäten, entschieden wir uns ebenfalls Pentoxifyllin zu versuchen. Leider zeigte die Katze massive gastrointestinale Nebenwirkungen (Diarrhö), sodass nach zwei Wochen die Therapie mit Pentoxifyllin gestoppt wurde. Die Besitzer beschrieben außerdem Probleme bei der lokalen Anwendung, welche durch einen Hausbesuch einer Tierarzthelferin behoben werden konnten.

Trotzdem wurde eine Therapie mit systemischer Antibiose (Amoxicillin/ Clavulansäure) für zwei Wochen durchgeführt. Nach zwei Wochen zeigte sich erneut eine positive Entwicklung der Läsionen an den Krallenbetten, aber noch nicht ausreichend zufriedenstellend. Daher wurde die Cyclosporindosis erhöht. Vier Wochen später waren alle Hautläsionen in Remission. Leider war zu diesem Zeitpunkt ein Anstieg des Blutzuckers zu verzeichnen, sodass die Cyclosporindosis durch die behandelnde Internistin deutlich reduziert wurde. Unter dieser Dosis sanken zwar die Blutzuckerwerte gut ab, aber es kam wieder zu einer Verschlechterung der Hautläsionen. Die Cyclosporindosis wurde auf die ursprüngliche Startdosis erhöht und die topische Therapie fortgesetzt. Bei einer Kontrolle 8 Wochen später war die feline Pankreaslipase deutlich abgesunken (noch leichtgradig erhöht) und der Fruktosaminwert stabil (aber ebenfalls noch oberhalb des Referenzbereiches). Die Therapie wurde unverändert fortgesetzt und durch Telefonkontrollen evaluiert. Nach sechs Monaten (insgesamt ein Jahr nach Erstvorstellung) zeigte die Katze leichtes Erythem an den Krallenbetten mit geringgradiger Ansammlung käsigen Eiters mit Neutrophilen, akantholytischen Zellen und extrazellulären Kokken in der zytologischen Untersuchung. Sie zeigte aber keinerlei Schmerzempfinden. Die Blutzuckerwerte schwankten durchgehend ohne klinische Symptome auszulösen, sodass die lokale und systemische Therapie unverändert fortgeführt wurde. Nach insgesamt zwei Jahren unter Therapie mit guter Lebensqualität wurde die Katze aufgrund nicht in Zusammenhang stehender Symptome euthanasiert.

Dosierungsverlauf CspA

Monat	CspA
1 bis 5	7 mg/ kg
6	8,3 mg/ kg
7	7 mg/ kg
8	3,5 mg/ kg
9 bis Euthanasie	7 mg/ kg

Diskussion und Outcome

Dieser Fall zeigt, wie schwierig es sein kann einen Patienten mit einer Erkrankung zu betreuen, für welche ein bestimmtes Behandlungsregime empfohlen wird, welches aufgrund verschiedener Komorbiditäten nicht genutzt werden kann. Pemphigus foliaceus ist eine Autoimmunerkrankung, welche in den meisten Fällen mit Glukokortikoiden behandelt wird [2-4]. Da Glukokortikoide Insulinresistenz bei Katzen mit Diabetes mellitus zur Folge haben können [5], entschieden wir uns den Patienten mit systemischem Cyclosporin zu behandeln. In einer Studie in welcher Katzen mit Cyclosporin (3-6mg/kg) nach Nierentransplantation behandelt wurden, konnte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt werden, aber nicht, ob dieses Risiko durch die Gabe von Cyclosporin entsteht [6]. In der Humanmedizin konnte gezeigt werden, dass Cyclosporin die Insulinsekretion und die Regulation der Transkription von INS-1E Betazellen beeinträchtigt [7], was den diabetogenen Effekt erklärt. Für die Tiermedizin sind hierfür weitere Untersuchungen nötig, jedoch könnte dieser Zusammenhang erklären, warum in unserem Fall ein ständiges Schwanken der Blutzuckerwerte zu verzeichnen war. Auch die gleichzeitig bestehende Pankreatitis könnte eine Erklärung für die schwankenden Blutzuckerwerte sein [5], was jedoch als unwahrscheinlich eingestuft wurde, nachdem die Werte sich stabilisierten als die Cyclosporindosis reduziert wurde.

Ein Tumorscreening zum Ausschluss neoplastischer Veränderungen, die das Einstellen eines Diabetes mellitus erschwert haben könnten, wurde nicht durchgeführt, da es als unwahrscheinlich erachtet wurde, dass die Katze mit einer Neoplasie über einen langen Zeitraum ohne eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes lebt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Pentoxifyllin antientzündliche Eigenschaften hat, die durch die Reduktion von proinflammatorischen Zytokinen (IL-17/-6, IFN-y) und durch die vermehrte Expression von antiinflammatorischen Zytokinen (IL-10) erklärt werden können. Zusätzlich verhindert es Hyperkalzämie und erhöhte Insulinplasmawerte in Mäusen und Ratten [8-10]. Es reduziert die Nüchternplasmaglukose, glykolysiertes Hämoglobin und Insulinresistenz in Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 [11]. In einer humanmedizinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Pentoxifyllin als ergänzende Therapie TNF- α-Werte reduziert und die klinischen Symptome von Pemphigus vulgaris verbessert [12]. Leider konnte der Effekt von Pentoxifyllin bei unserem Patienten aufgrund des verfrühten Absetzens nicht untersucht werden. Obwohl ein Fallbericht über eine Katze mit Pemphigus foliaceus, die erfolgreich mit Oclacitinib über mehrere Wochen behandelt wurde, existiert [13], gibt es bis heute nicht viel Evidenz über den Einsatz von Oclacitinib bei Katzen und keine doppelt verblindeten randomisierten plazebokontrollierten Studien über den Einsatz von Oclacitinib bei Katzen mit Autoimmunerkrankungen.

Einige wenige Studien haben die Wirksamkeit von Oclacitinib bei Katzen mit FASS oder die Sicherheit in der Anwendung von Oclacitinib bei Katzen in unterschiedlichen Dosen, welche mit erhöhtem Risiko von Nebenwirkungen wie gastrointestinalen Symptomen in der Gruppe mit höherer Dosis (2mg/kg BID ) und einem Anstieg von Fruktosamin in beiden Dosisgruppen (1mg/ kg BID und 2mg/ kg BID) einherging [14-17]. Das Fehlen von Langzeitstudien, die fehlende Zulassung für Katzen und das Fehlen einer adäquaten Sicherheitsspanne [18] und das gute Ansprechen des Patienten auf Cyclosporin und topische Therapie hielt uns davon ab Oclacitinib in diesem Fall einzusetzen. Auch auf weitere Immunsuppresiva wie beispielsweise Chlorambucil wurde verzichtet, da die Lebensqualität der Katze durchgehend erhalten war und die Besitzerin nach dem Therapieversuch mit Pentoxifyllin und daraus resultierender Nebenwirkungen keine Therapieanpassung mit neuen Medikamenten wünschte. Die betroffenen Körperregionen in unserem Fall stimmen mit dem überein was in der Literatur beschrieben ist (Ohrmuschel 92 Prozent, Krallenfalz 47 Prozent der Fälle) [19]. Differentialdiagnosen von Pemphigus foliaceus bei Hund und Katze mit akantholytischen Zellen in der Zytologie umfassen Impetigo, pustulöse Dermatophytose und Leishmaniose [19]. Impetigo wurde ausgeschlossen durch die Behandlung der bakteriellen Infektion mit Antibiose bis zum Erhalt einer negativen bakteriologischen Untersuchung. Dermatophytose wurde ausgeschlossen durch eine negative Untersuchung mittels Wood´scher Lampe, das Fehlen von Sporen in einem Trichogramm und einer negativen PCR-Untersuchung. Leishmaniose wurde als mehr als unwahrscheinlich eingestuft aufgrund der Anamnese, in welcher weder über Reisen noch den Import aus dem Ausland berichtet wurde.

Dieser Fall zeigt auf, wie wichtig die Kommunikation mit und die Motivation des Besitzers ist, da erst der Hausbesuch mit genauer Erklärung der Therapie zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome führte. In einer Studie wurde aufgezeigt, dass die Qualität des Lebens von Besitzern betroffener Katzen und der Katzen selbst negativ beeinflusst wird. Daher sollte die Behandlung an die Lebensumstände und den Patienten angepasst werden, um eine Euthanasie zu vermeiden, welche in zehn bis 18 Prozent durch fehlendes Ansprechen auf Therapie, schlechte Lebensqualität, Nebenwirkungen der Behandlung und finanzielle Belastung durchgeführt wird. 95 Prozent der Besitzer klagten über den zeitlichen Aufwand bei der Behandlung einer Katze mit Pemphigus foliaceus [20].

Zusammenfassend zeigt dieser Fall, wie schwierig es sein kann einen Patienten mit Pemphigus foliaceus zu behandeln, welcher Komorbiditäten aufweist, aber möglich ist mit engmaschiger Überwachung des Patienten und gezielter Kommunikation mit den Besitzern.

Literatur

1. Hobi S, Beatty JA, Sandy JR, and Barrs VR, Successful management of feline pemphigus foliaceus with pentoxifylline and topical hydrocortisone aceponate. Vet Med Sci, 2022. 8(3): p. 937-944.
2. Scott DW, Manning TO, Smith CA, and Lewis RM, Pemphigus and pemphigoid in dogs, cats, and horses. Ann N Y Acad Sci, 1983. 420: p. 353-60.
3. Simpson DL and Burton GG, Use of prednisolone as monotherapy in the treatment of feline pemphigus foliaceus: a retrospective study of 37 cats. Vet Dermatol, 2013. 24(6): p. 598-601, e143-4.
4. Rosenkrantz WS, Pemphigus: current therapy. Vet Dermatol, 2004. 15(2): p. 90-8.
5. Peterson ME, Diagnosis and management of insulin resistance in dogs and cats with diabetes mellitus. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 1995. 25(3): p. 691-713.
6. Case JB, Kyles AE, Nelson RW, Aronson L, Kass PH, Klose TC, et al., Incidence of and risk factors for diabetes mellitus in cats that have undergone renal transplantation: 187 cases (1986–2005). JAVMA, 2007. 230(6): p. 880-884.
7. Øzbay LA, Smidt K, Mortensen DM, Carstens J, Jørgensen KA, and Rungby J, Cyclosporin and tacrolimus impair insulin secretion and transcriptional regulation in INS-1E beta-cells. British Journal of Pharmacology, 2011(162): p. 136-146.
8. Garcia FA, Reboucas JF, Balbino TQ, da Silva TG, de Carvalho-Junior CH, Cerqueira GS, et al., Pentoxifylline reduces the inflammatory process in diabetic rats: relationship with decreases of pro-inflammatory cytokines and inducible nitric oxide synthase. J Inflamm (Lond), 2015. 12: p. 33.
9. Malekifard F, Delirezh N, Hobbenaghi R, and Malekinejad H, Immunotherapeutic effects of pentoxifylline in type 1 diabetic mice and its role in the response of T-helper lymphocytes. Iran J Basic Med Sci, 2015. 18(3): p. 247-52.
10. Takehana H, Inomata T, Niwano H, Nishii M, Matsuda C, Kohno K, et al., Immunomodulatory effect of pentoxifylline in suppressing experimental autoimmune myocarditis. Circ J, 2002. 66(5): p. 499-504.
11. Han SJ, Kim HJ, Kim DJ, Sheen SS, Chung CH, Ahn CW, et al., Effects of pentoxifylline on proteinuria and glucose control in patients with type 2 diabetes: a prospective randomized double-blind multicenter study. Diabetol Metab Syndr, 2015. 7: p. 64.
12. el-Darouti M, Marzouk S, Abdel Hay R, el-Tawdy A, Fawzy M, Leheta T, et al., The use of sulfasalazine and pentoxifylline (low-cost antitumour necrosis factor drugs) as adjuvant therapy for the treatment of pemphigus vulgaris: a comparative study. Br J Dermatol, 2009. 161(2): p. 313-9.
13. Carrasco I, Martinez M, and Albinyana G, Beneficial effect of oclacitinib in a case of feline pemphigus foliaceus. Vet Dermatol, 2021. 32(3): p. 299-301.
14. Carrasco I, Ferrer L, and Puigdemont A, Efficacy of oclacitinib for the control of feline atopic skin syndrome: correlating plasma concentrations with clinical response. J Feline Med Surg, 2022. 24(8): p. 787-793.
15. Noli C, Matricoti I, and Schievano C, A double-blinded, randomized, methylprednisolone-controlled study on the efficacy of oclacitinib in the management of pruritus in cats with nonflea nonfood-induced hypersensitivity dermatitis. Vet Dermatol, 2019. 30(2): p. 110-e30.
16. Ortalda C, Noli C, Colombo S, and Borio S, Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. Vet Dermatol, 2015. 26(4): p. 235-e52.
17. Lopes NL, Campos DR, Machado MA, Alves MSR, de Souza MSG, da Veiga CCP, et al., A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of oclacitinib in cats. BMC Vet Res, 2019. 15(1): p. 137.
18. Cole PIC, Collard W, and Gonzales AG. Differential effects of oclacitinib in dogs and cats. in ESVD/ECVD European Veterinary Dermatology Congress. 2022. Porto, Portugal.
19. Almela RM and Chan T. Review of Pemphigus Foliaceus in Dogs and Cats. todaysveterinarypractice.com 2021.
20. Jordan TJM, Affolter VK, Outerbridge CA, Goodale EC, and White SD, Clinicopathological findings and clinical outcomes in 49 cases of feline pemphigus foliaceus examined in Northern California, USA (1987-2017). Vet Dermatol, 2019. 30(3): p. 209-e65.

Bilder

Abb. 1: Gelbe Krusten und Erythem an der rechten konkaven Pinna bei Erstvorstellung
Abb. 2: Zytologie des käsigen Materials des Krallenbettes mit akantholytischen Zellen und Neutrophilen Granulozyten
Abb. 3: Rechte konkave Pinna ohne Hautläsionen nach zehn Wochen Behandlung mit Cyclosporin und topischer Therapie
Abb. 4: Zweite Zehe der linken Vordergliedmaße mit mildem Erythem und käsigem Eiter im Krallenfalz