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SUSHI – Canine Leishmaniose versus idiopathisches steriles Granulom

07.09.2012 - Dr. med. vet. Edda Hoffmann

Spannender Fall

Einleitung

Die canine Leishmaniose stellt eine Herausforderung für jeden praktischen Tierarzt da, sowohl was die Diagnostik, als auch die Behandlung angeht. Leishmaniose wird durch weibliche Sandfliegen übertragen, die promastigote Stadien des Protozoen Leishmania spp. in die Haut des Wirtes injizieren. Die Interaktion zwischen dem Parasiten und dem Immunsystem der Haut wird durch sich wiederholende infektiöse Bisse und der gleichzeitigen Injektion von Sandfliegenspeichel beeinflusst. Amastigote Stadien werden via infizierten Makrophagen zu den regionalen Lymphknoten transportiert und disseminieren eventuell von dort. Der Ausbruch einer Infektion hängt von den Wirtsfaktoren (genetischer Hintergrund, zell-mediierte und humorale Immunantwort, Zytokin-Milieu und andere gleichzeitig vorhandene Erkrankungen) und der Virulenz des Parasiten ab. (1)

Das klinische Erscheinungsbild der caninen Leishmaniose kann stark variieren. Bei Hunden entwickelt sich wenige Monate bis mehrere Jahre nach der Infektion entweder die kutane oder die viszerale Form der Leishmaniose. Typische Symptome sind eine progrediente symmetrische Alopezie und eine exfoliative Dermatitis mit trockenen, silbrig-weißen Schuppen. Die Läsionen beginnen normalerweise am Kopf, gehen dann auf die Ohrmuscheln über und befallen die Extremitäten, um letztendlich als generalisierte Erkrankung vorzuliegen. Zu den selteneren Hautsymptomen gehören mukokutane Ulzera, Knötchen an Haut und Mukosa, Pusteln und abnorm lange und brüchige Krallen. Die Symptome der Leishmaniose können denen vieler anderer seborrhoeischer, nodulärer, erosiver und ulzerativer Hauterkrankungen ähnlich sein. (2)

So auch den Symptomen von Hauterkrankungen, die zum Komplex der cutanen sterilen Granulome / Pyogranulome gehören. Kutane sterile Granulome repräsentieren eine Gruppe von seltenen Hautveränderungen, deren Äthiopathogenese nicht bekannt ist. Viele Erkrankungen werden in diese Gruppe mit eingeschlossen, wie z.B. steriles Granulom / Pyogranulom Syndrom, reaktive Histiozytose. Die Definition "steril" basiert auf dem Ausschluss anderer möglicher Ursachen (z.B. Mikroorganismen oder Fremdkörper). Viele Techniken wie Zytologie, Histologie, Immunhistochemie und kulturelle Anreicherung, werden genutzt um eine mikrobielle Äthiologie auszuschließen. Trotz allem sind manche Mikroorganismen sehr anspruchsvoll und schwierig zu kultivieren oder mit Routinemethoden zu identifizieren, so dass molekulare Methoden nötig werden. Dies gilt vor allem für Mykobakterien (z.B. canines leproides Granulom Syndrom) und Leishmanien. (3)

Im vorliegenden Fall möchte ich eben diese diagnostischen Schwierigkeiten am Beispiel meiner eigenen Hündin "Sushi" vorstellen und diskutieren.

Vorbericht

Im vorliegenden Fall handelt es sich um eine Podenco-Hündin, weiblich, kastriert, aus Valencia / Spanien, * ca. Mai 2006. Im August 2006 Einfuhr nach Deutschland, im September 2006 Übernahme durch die Autorin. Im September 2006 Test auf Ehrlichiose, Babesiose, Leishmaniose, die alle negativ waren. Die Hündin wird regelmäßig geimpft und entwurmt. Im Mai 2009 Beginn der Erkrankung. Die Hündin ist munter, die Schleimhäute sind rosa, kapilläre Rückfüllungszeit < 2 Sekunden, Herzfrequenz 88 Schläge pro Minute, die Lunge ist frei, das Abdomen weich und die rektale Temperatur ist 38,8 Grad Celsius.

Zunächst findet sich am Kopf eine fokale Alopezie, dann langsame Ausbreitung mulitfokaler alopezischer Stellen mit leichter Seborrhoe ohne Pruritus. Die Stellen befinden sich vorwiegend hinter den Ohren, beidseitig an Ellbogen- und Kniegelenken. Die veränderten Hautstellen sind leicht noduär und haben silbrig-schuppige Auflagerungen.

Differenzialdiagnosen

• Demodikose
• Dermatophytose
• Pyodermie
• Hypothyreose
• Bakterielle Follikulitis
• Steriles pyogranulomatöses Syndrom
• Bakterielle oder mykologische Granulome
• Leishmaniose

Eingeleitete Diagnostik: Trichogramm negativ, Hautgeschabsel negativ, Zytologie mit neutrophilen Granulozyten und mononukleären Zellen, keine Bakterien; eine Pilzkultur mit einem Dermatophyten-Testmedium verläuft negativ.

Eine Blutuntersuchung mit Wiederholung der Reisekrankheiten ergibt: Leishmaniose-AK ELISA 1,11 (Referenz < 0,9; fraglicher Bereich 0,9 - 1,1), Hämatologie und Elektrophorese normal. Daraufhin wird die Hündin auf Allopurinol 10 mg / kg SID gesetzt. Die Monotherapie mit Allopurinol bringt keine Veränderung der Alopezie.

Mitte Juni 2009 werden acht Hautbiopsien genommen und zu Focus Pathology in England eingesendet (siehe Bericht Histopathologie) – kein Hinweis, auch nicht nach Spezialfärbung, auf Leishmaniose. Eine gleichzeitige Lymphknotenpunktion des Ln.popliteus rechts verläuft auch negativ auf Leishmanien, bzw. entspricht dem Bild eines reaktiven Lymphknoten. Zur weiteren Diagnostik wird ein Konjunktivalabstrich beidseitig angefertigt und für eine PCR zu Idexx / Vetmed Labor eingesendet – Ergebnis: negativ auf Leishmaniose.

Podenco-Hündin Sushi - Canine Leishmaniose

Zu diesem Zeitpunkt wird Allopurinol abgesetzt und die Hündin erhält Doxycyclin 10 mg / kg SID für drei Wochen um andere vector-borne-Erkrankungen auszuschließen – keine Besserung der Hautsymptomatik. Am Stamm beginnen nun hypotrichote Areale, die Hündin hat viel Haarverlust, aber keinen Pruritus.

Am 23. Juli 2009 werden bei Laboklin die Blutwerte überprüft: Leishmaniose-AK ELISA gestiegen auf 1,33, Elektrophorese normal (Albumin erhöht), leichte Hämokonzentration, großes Organ-Screening komplett normal, Schilddrüse (fT4, T4, TSH normal). Daraufhin wird wieder eine Therapie mit Allopurinol in einer höheren Dosierung eingeleitet (20 mg/kg BID). Seit dem 18. Juli 2009 besteht beidseitig eine Schwellung der Karpalgelenke und des linken Tarsalgelenks; keine Lahmheit, aber Druckdolenz. Die Hündin leckt sich vermehrt die Karpalgelenke. Es wird zusätzlich ein ANA-Titer eingeleitet – Ergebnis: ANA positiv (1:100), Rheumafaktoren negativ.

Am 29. Juli 2009 wird in Narkose Knochenmark aus dem linken Humerus entnommen und das rechte Karpalgelenk punktiert. Die Proben werden in verschiedene Laboratorien eingesendet, es wird noch mal Blut entnommen:

• Universität Giessen Ausstrich Knochenmark, Evaluation durch Dr. Natalie Bauer: negativ auf Leishmanien
• Biocontrol, Ingelheim, Dr. Leidinger, PCR aus Knochenmark negativ auf Leishmanien; Blut: Leishmanien-AK (IFAT IgG) 1:32 = Antikörper in niedriger Konzentration, Leishmanien-PCR negativ
• Laboklin, Bad Kissingen, Knochenmark Punktat PCR negativ

Am 06. August 2009 wird eine weitere Blutprobe zu Idexx, Vetmed Labor eingesendet:

• Borrelien-AK (C6 qualitativ) negativ
• Anaplasma (Ehrlichia) phagocytophilum – AK negativ
• Leishmanien-AK ELISA 7,1 (< 7 negativ, 7 - 12 Grenzbereich) negativ
• Leishmanien-AK IFAT 1:800 – Antikörper in hoher Konzentration
• Bartonella spp. PCR negativ
• Mikrofilarien Knott-Test negativ

Eine weitere Einsendung von Blut zu Laboklin am 11. August 2009:

• Leishmaniose-AK IFAT 1:512
• Hepatozoon canis PCR negativ

Daraufhin wird eine Kombinationstherapie (Beginn 13. August 2009) aus Miltefosin (Milteforan®, Virbac, internationale Apotheke) 2 mg / kg SID und Allopurinol 15 mg / kg BID begonnen. Die Hündin wird in dieser Zeit wieder agiler, die Gelenkschwellungen gehen leicht zurück, aber die Hautveränderungen stagnieren.

Eine Überprüfung der Blutwerte am 21. Oktober 2009 bei Idexx / Vetmed Labor ergibt eine Erhöhung der Alkalischen Phosphatase und gamma-GT, Eosinophilie, Leishmanien-AK ELISA 6,1 negativ, Leishmanien-AK IFAT um eine Stufe gefallen 1:400, 4Dx SNAP (Anaplasma, Borrelia, Ehrlichia, Herzwurm): negativ.

Die Hündin bleibt auf einer Dosierung von 10 mg / kg BID Allopurinol. Die Gelenke sind nun abgeschwollen, die nodulären Veränderungen der Haut bleiben bestehen. Auch die schuppig-silbrigen Auflagerungen sind unverändert, verursachen jedoch weiterhin keinen Pruritus.

Am 18. November 2009 beginnt eine zusätzliche Therapie mit Cephalexin 15 mg / kg BID die jedoch keine Veränderung bringt. Zwei Wochen nach Beginn der Antibiotika-Therapie wird zusätzlich Prednisolon in einer Dosis von 2 mg / kg SID gegeben. Die Steroidgaben werden wöchentlich um 0,5 mg reduziert. An Weihnachten sind alle nodulären Veränderungen zurückgegangen, das Haarkleid hat sich insgesamt verbessert und die schuppigen Auflagerungen sind nicht mehr vorhanden. An den Stellen, an denen Hautstanzen genommen wurden und die Hautveränderungen besonders intensiv waren (Ellbogen, Kniegelenke, Metacarpus und –tarsus, hinter den Ohren, Kopfbereich) sind Narben geblieben.

Anfang Januar 2010 werden alle Medikamente (Allopurinol, Prednisolon) abgesetzt und "Sushi" erhält fortan hochdosiert essentielle Fettsäuren (Super Marine Omega, Omega-3 Fettsäuren EPA 660mg + DHA 440 mg täglich).

Bisher gibt es kein Rezidiv.

Histopathologie

Durchgeführt durch Dr Joan Rest BVSc PhD MRCPath DipECVP MRCVS bei Focus Pathology, Runcorn Cheshire. Direkte Übersetzung aus dem Englischen.

Beschreibung

Anzahl der untersuchten Biopsien - acht. Es besteht fokale Ulzeration. Alle Biopsien besitzen dermale und subdermale, noduläre, prädominiernde perifollikuläre pyogranulomatöse Infiltrate. Die noduläre Veränderungen bestehen größtenteils aus Histiozyten mit wenigen Neutrophilen und peripheren Lymphozyten.

Es gibt keine Schweißdrüsen und viele Follikel sind atrophisch. Es wurden keine Riesenzellen, Gewebeknoten inn den H&E Schnitten gesehen. Keine Bakterien, Demodex, Hefen oder Dermatophyten wurden gefunden.

Morphologische Diagnose

Noduläre bis diffuse Dermatitis und murale Follikulitis.

Kommentar

Die Haupt-Differenzialdiagnose ist das canine Granulom/Pyogranulom-Syndrom, welches sich in die kutane (reactive) Histiozytose einteilen lässt. Diese haben unterschiedliche Immunphenotypen, sind jedoch histologisch sehr schwer zu unterscheiden. Die primären Differenzialdiagnosen beinhalten Arthropoden (Zecken)-Bisse, bakterielle Infektionen und Leishmaniose.

Podenco-Hündin Sushi - Canine Leishmaniose

Die guten Nachrichten: Es gibt keinen Hinweis auf Demoden, Dermatophytose, epithelio­trophes Lymphom oder Hypothyreose. Die schlechten Nachrichten: Einige dieser Hunde haben Leishmaniose. In einer Studie hatten zwölf aus 25 Fällen von Hunden mit kutanem Pyogranulom in endemischen Gebieten (Spa­nien / Italien) Leishmaniose. Kommt Sushi aus Ibiza? Wenn ja, sollten Sie darauf testen. Ich kann keine Organismen in den histo­lo­gi­schen Präparaten finden, aber manchmal kommen diese auch nur in sehr geringer Anzahl vor. Ich werde mit einer Spezialfärbung nochmal nachtesten, benachrichtige sie aber nur, wenn ich Organismen finde.

Eliminieren Sie Leishmaniose al seine Differential-Diagnose. Ein überweisender Dermatologe behandelt Granulom/Pyogranulom-Fälle mit Doxyzykline +/- Metronidazol (10mg/kg 4 x tgl.) um Vektor-übertragene Erkrankungen zu eliminieren, bevor man eine immunsuppresive Dosierung mit Steroiden beginnt. Durch Zecken übertragene Erkrankungen beinhalten Bartonella, Borrelia, Coxiella, Ehrlichia, Hepatozoon and Rickettsia Spezie. Das Syndrom ohne aktive infektiöse Ursache reagiert unvorhersehbar auf eine Therapie mit Kortikosteroiden. Läsionen kommen häufig wieder. Cyclosporin A oder Leflunomid sollen effektiver sein.

Die Spezialfärbung auf Leishmanien verläuft auch negativ.

Zytologie des Knochenmarksausstrich

Durchgeführt durch Dr. Natalie Bauer, Justus-Liebig-Universität Giessen, Klinik für Innere Medizin.

Zytologische Diagnosen

Geringgradige granulomatöse Entzündung.

Geringgradige plasmazelluläre Hyperplasie.

Leishmanien finden sich nicht, jedoch schließt dies eine Leishmaniose nicht aus, da die Sensitivität des zytologischen Nachweises im Knochenmark bei ca. 60 Prozent liegt. Wir raten zum Nachweis mittels PCR eines Knochenmarkaspirates.

Die geringgradige plasmazelluläre Hyperplasie spricht fuer eine Stimulation der humoralen Abwehr und findet sich ebenso wie die geringgradige granulomatöse Entzündung bei Leishmaniose oder Anaplasmose / Ehrlichiose.

Zytologischer Befund

Zur Beurteilung liegt ein nach May-Grünwald-Giemsa gefärbte Ausstriche und ein ungefärbtes Präparat vor. Die Ausstriche sind von hohem Zellgehalt und guter Qualität. Erythropoese, Myelopoese und Megakaryopoese sind physiologisch in Zahl und Durchreifung. Es sind einige Plasmazellen und vereinzelte in Gruppen gelegene Makrophagen sichtbar. Zudem finden sich wenige Makrophagen mit Erythrophagie und intrazytoplasmatischem Hämosiderin.

Diskussion

Bis zum heutigen Tag ist nicht gesichert, ob es sich bei der Erkrankung von "Sushi" um eine Leishmaniose-Infektion oder um das idiopathische Granulom / Pyogranulom-Syndrom handelt.

Für eine Infektion mit Leishmanien spricht der erhöhte Leishmaniose-AK Elisa und Titer im IFAT. Allerdings ist kein Test 100 Prozent akkurat. In zehn Prozent der infizierten Hunde werden falsch-negative Ergebnisse gefunden. Die Testmethode bestimmt weiterhin, ob der Test genutzt werden kann das Ansprechen auf die eingeleitete Therapie zu überprüfen. Aus diesem Grund wird der indirekte Immunfluoreszenz-Test (IFAT) empfohlen. (4,5) Im Fall "Sushi" bewirkt die Kombinationstherapie aus Allopurinol und Miltefosin einen Abfall des Leishmaniose-AK Titers.

Die Identifizierung von Leishmanien in anderen Geweben ist sehr schwierig und selten von Erfolg gekrönt (siehe auch Histologie-Bericht von Joan Rest). Eine Lymphknotenzytologie ist in 85 Prozent der klinisch kranken Tiere positiv, wobei der IFAT positiv in ca. 97 Prozent ist (6). Es besteht keine Korrelation zwischen der Stärke der klinischen Symptome und dem serologischen Titer. (6)

Der positive ANA-Titer im vorliegenden Fall deutet zusätzlich in die Richtung immunmediierter Erkrankungen. Allerdings können Test wie ANA-Titer, Coomb´s Test, Lupus erythematosus Präparation und Rheuma-Faktoren durchaus positiv in Hunden mit Leishmaniose sein. Die Häufigkeit von klinisch nicht signifikanten, positiven ANA-Titern variiert zwischen 16 – 80 Prozent bei Hunden, die darauf getestet werden. (10)

Die gängige Therapie von Leishmaniose in der Kombination N-Methylglucamin-Antimonat mit Allopurinol hat durch die Kombinationstherapie Miltefosin mit Allopurinol Konkurrenz bekommen. Normalerweise sollte jedoch eine komplette Remission der Hautveränderungen durch diese Form der Therapie bewirkt werden, was bei "Sushi" nicht der Fall ist. (7) Erst durch Einsatz von Prednisolon in einer Dosierung von 2 mg / kg SID gehen alle nodulären Veränderungen zurück und auch die schuppigen Auflagerungen verschwinden. Obwohl eine zusätzliche Gabe von Prednisolon zur Kombinationstherapie N-Methylglucamin-Antimonat und Allopurinol beschrieben wird und die Verwendung erfolgreich eingesetzt werden kann um ein Ansprechen auf die Therapie zu verbessern, sollte die Verwendung von Kortikosteroiden immer von einer akkuraten Evaluation zwischen Risiko und Nutzen begleitet sein. (8) Ein Einsatz von immunsuppressiven Dosen an Kortikosteroiden kann auch den Parasitenbefall erhöhen. Aus diesem Grund habe ich im Fall meiner eigenen Hündin Prednisolon erst zwei Monate nach der Therapie mit Miltefosin und Allopurinol eingesetzt. Das daraufhin einsetzende sehr schnelle Abheilen aller Symptome der Haut verwundert mich und führt zu der Frage, ob es sich bei der Erkrankung nicht doch um das idiopathische Granulom / Pyogranulom-Syndrom handelt.

Ein ähnlicher Fall ist auch in der Literatur beschrieben, allerdings hat dieser Hund keinen positiven Leishmaniose-AK Titer (IFAT < 1:40). (9) "Sushi" ist momentan stabil ohne jegliche Therapie, außer dem Einsatz von hochdosierten essentiellen Fettsäuren. Eine regelmäßige Kontrolle der Blutwerte und eine Überprüfung des Leishmaniose-AK ELISA und Titer ist wichtig, um einen eventuell erneuten Anstieg der Werte im Auge zu behalten.

Der vorliegende Fall zeigt, wie schwierig es sein kann, eine vorliegende Infektion mit Leishmanien wirklich nachzuweisen und das manchmal nur das "Ausprobieren" verschiedener Therapien zum Erfolg führt.

Referenzen

(1) Saridomichelaiks MN. Advances in the pathogenesis of canine leishmaniosis: epidemiologic and diagnostic implications. Veterinary Dermatology 2009, Journal Compilation ESVD and ACVD, 20, 471-489.

(2) Medleau L, Hnilica KA. Dermatologie in der Kleintierpraxis. Elsevier Verlag, 1. Auflage 2007, 156-157.

(3) Santoro D, Prisco M, Ciaramella P. Cutaneous sterile granulomas/pyogranulomas, leishmaniasis and mycobacterial infections. J Small Anim Pract. 2008 Nov; 49 (11): 552-561.

(4) Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Muller & Kirk´s Small Animal Dermatology. Saunders 2001, 534-538.

(5) Ferrer L, et al. Serological diagnosis and treatment of canine leishmaniasis. Vet Rec 136:514, 1995.

(6) Koutinas AF, et al. Clinical considerations of visceral leishmaniasis in Greece: A retrospective study of 158 cases (1989-1996). J Am Anim Hosp Assoc 35:376, 1999.

(7) Manzillo VF, et al. Resolution of tongue lesions caused by Leishmania infantum in a dog teated with the association miltefosin-allopurinol, Parasites & Vectors 2009, 2 (Suppl I):S6 doi:10.1186/1756-3305-2-SI-S6.

(8) Cortese L, et al. The effects of prednisone on haemostasis in leishmaniotic dogs treated with meglumine antimoniate and allopurinol. The Veterinary Journal 177 (2008) 405-410.

(9) Santoro D, et al. Cutaneous sterile pyogranuloma/granuloma syndrome in a dog. CVJ / Vol 49 / Dec 2008: 1204-1207.

(10) Lucena R, et al. Antinuclear antibodies in dogs with leishmaniasis. J Vet Med Am. 41:48, 1994.

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